Исследователи обнаружили, что снижение уровня главного комплекса гистосовместимости I типа может сделать раковые или чужеродные клетки уязвимыми для атаки CD4+ Т-клеток, что меняет представления об иммунном таргетинге.

Раковые клетки печально известны тем, что находят способы скрываться от иммунной системы, часто подавляя ключевые молекулярные сигналы, которые в норме позволяют иммунным клеткам распознавать их и уничтожать. Однако новое исследование показывает, что эта тактика может иметь неожиданную цену: из-за нее опухоли становятся уязвимыми для другого вида иммунной атаки, о существовании которого ученые даже не подозревали.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Immunology, доктор Паван Редди, директор Комплексного онкологического центра имени Дэна Л. Дункана при Медицинском колледже Бейлора (BCM), и его коллеги из Онкологического центра Роджера при Мичиганском университете открыли ранее неизвестный механизм, с помощью которого Т-клетки воздействуют на пораженные клетки. Полученные данные ставят под сомнение один из основных принципов иммунологии, который десятилетиями определял ход исследований и может повлиять на будущие стратегии иммунотерапии рака и трансплантации костного мозга.

Коренное изменение в иммунных механизмах

Иммунная система полагается на молекулы, называемые главными комплексами гистосовместимости (ГКГС), для обнаружения таких угроз, как раковые или чужеродные (аллогенные) клетки. Традиционно считалось, что молекулы ГКГС I класса взаимодействуют исключительно с CD8+ «киллерными» Т-клетками, а молекулы ГКГС II класса активируют CD4+ «хелперные» Т-клетки. Такое разделение функций стало одной из основополагающих концепций современной иммунологии.

Новое исследование ставит под сомнение эту устоявшуюся точку зрения. В ходе многолетней работы исследователи, в том числе аспиранты Массачусетского технологического института Эмма Лаудер и Мэн-Чи Ву, а также аспирант Мичиганского университета Махнур Гондал и их коллеги обнаружили, что сигнальный путь I класса также играет неожиданную роль в иммунных реакциях, запускаемых CD4+ Т-клетками. Их открытие выявило ранее неизвестный уровень иммунной защиты, который может помочь объяснить, как организм реагирует на рак и осложнения, связанные с трансплантацией.

Опухоли демонстрируют новую уязвимость

Используя передовые методы транскриптомики и функциональные исследования на экспериментальных мышиных моделях и образцах тканей человека, Редди и его коллеги показали, что раковые клетки становятся более уязвимыми для атаки CD4+ Т-клеток, когда теряют экспрессию главного комплекса гистосовместимости I типа, что является распространенным способом, с помощью которого опухоли избегают обнаружения CD8+ Т-клетками. Авторы обнаружили, что раковые клетки без экспрессии главного комплекса гистосовместимости I типа более уязвимы к ферроптозу, вызываемому CD4+ Т-клетками. Ферроптоз — это форма клеточной гибели, вызванная воздействием железа и окислительным стрессом.

Реакция на ферроптоз наблюдалась не только при раке, но и в моделях реакции «трансплантат против хозяина» — серьезного осложнения при трансплантации костного мозга. Команда Чиннайяна связала эти наблюдения с клиническими результатами, проанализировав большие массивы данных о транскриптоме и клинических показателях пациентов, получавших терапию ингибиторами контрольных точек при солидных опухолях.

Вспомогательные клетки становятся терапевтическими мишенями

Исследование показало, что снижение экспрессии главного комплекса гистосовместимости I типа может усилить уничтожение клеток-мишеней CD4+ Т-клетками, независимо от того, являются ли эти клетки раковыми или чужеродными. Стратегии, использующие так называемые «вспомогательные» клетки, могут повысить эффективность иммунотерапии, особенно в борьбе с опухолями, которые не реагируют на CD8+ Т-клетки. Полученные данные также свидетельствуют о том, что главный комплекс гистосовместимости I типа помогает контролировать чувствительность тканей к атаке CD4+ Т-клеток.

«Наша работа, если она подтвердится, будет иметь значение не только для иммунных реакций, опосредованных Т-клетками, но и для иммунологии рака и трансплантологии, — говорит Редди. — Это может позволить разработать новые стратегии, нацеленные на главный комплекс гистосовместимости I типа и CD4+ Т-клетки, чтобы использовать преимущества иммунитета или смягчать нежелательные иммунные реакции».