При дефиците лития (справа) в мозге мышей накапливается больше бета-амилоида и тау-белка, чем у мышей с нормальным физиологическим уровнем лития (слева). Изображение предоставлено:Yankner Lab

При болезни Альцгеймера исследователи выявили генетические варианты и другие факторы риска, связанные с питанием, образом жизни и окружающей средой, но уровень содержания металлов в мозге также влияет на развитие заболевания.¹ Дисбаланс уровней железа, меди и цинка может способствовать развитию таких признаков болезни Альцгеймера, как агрегация бета-амилоида (Aβ), тау-белка и окислительный стресс.² Однако есть и другие металлы, которые влияют на работу мозга, и то, как они воздействуют на мозг при болезни Альцгеймера, до сих пор в значительной степени не изучено.

Чтобы разгадать эту загадку, связанную с металлами, исследователи из Гарвардской медицинской школы и Медицинского центра Университета Раша объединили усилия. Когда они проанализировали уровень содержания металлов в мозге и крови человека, один металл выделялся на фоне остальных. В своём новом исследовании, опубликованном в Nature, команда обнаружила, что дефицит лития (Li) приводит к ранним физиологическим изменениям, ведущим к болезни Альцгеймера.³ В то же время добавление лития в рацион мышей может подавить эту патологию и восстановить память, что указывает на потенциальный подход к профилактике и лечению этого заболевания.

«Идея о том, что дефицит лития может быть причиной болезни Альцгеймера, является новой и предполагает иной терапевтический подход», — заявил автор исследования Брюс Янкнер, невролог из Гарвардской медицинской школы, в пресс-релизе.

Хотя уровень Li был значительно снижен у людей с лёгкими когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера, исследователи хотели выяснить, отражается ли это на бляшках Aβ. В образцах человеческого мозга команда обнаружила, что снижение уровня Li коррелирует с ухудшением когнитивных функций. В то же время на мышиной модели болезни Альцгеймера они обнаружили, что Li накапливается и связывается с бляшками Aβ, снижая поглощение Li в мозге.

Чтобы глубже изучить этот дефицит, учёные сравнили мышей дикого типа с двумя моделями мышей с различными патологиями, связанными с болезнью Альцгеймера: у одних накапливались отложения Aβ и фосфорилированного тау-белка (фосфо-тау), а у других — отложения Aβ. У здоровых мышей, которых в течение пяти недель кормили пищей с дефицитом лития, уровень лития был ниже, как и у пациентов с болезнью Альцгеймера. У мышей из других групп развивались патологии, о чём свидетельствовало увеличение количества Aβ, клеток с фосфо-тау, активация воспалительных микроглиальных клеток и снижение когнитивных функций.

Затем исследователи стремились охарактеризовать транскриптомные эффекты на своих моделях мышей с болезнью Альцгеймера, которых кормили либо диетой с дефицитом лития, либо контрольной диетой. Используя секвенирование одноядерной РНК, они обнаружили, что уровни Li изменяют активность генов, которые, как известно, повышают или понижают риск развития болезни Альцгеймера, включая наиболее известный фактор риска - аполипопротеин Е (Apoe).

Поскольку литий, по-видимому, играет важную роль в развитии заболеваний, исследователи задались вопросом, можно ли обратить вспять его воздействие с помощью заместительной терапии литием. Другое соединение, карбонат лития, показало свою эффективность при лечении болезни Альцгеймера в доклинических и клинических исследованиях, но в обычных высоких дозах он может быть токсичным.⁴ Исследователи использовали платформу для скрининга, чтобы найти соединение, которое могло бы обходить Aβ, не подвергаясь секвестрации, и быть эффективным средством лечения. Исходя из этого критерия, они выбрали оротат лития (LiO) и давали его мышам в малых дозах с питьевой водой. «Одним из самых воодушевляющих открытий для нас стало то, что даже такая малая доза оказывала значительное воздействие», — сказал Янкнер.

Исследователи обнаружили более низкий уровень LiO в амилоидных бляшках и более высокий уровень Li в областях мозга, не затронутых бляшками. Они также заметили, что такое распределение LiO в мозге положительно влияло на пожилых мышей с запущенной стадией заболевания. У мышей, получавших LiO, снижалась активность генов, связанных с нейродегенерацией, и повышалась активность генов, связанных с обучением и памятью.

«Что меня больше всего впечатляет в литии, так это его широкое применение для лечения различных проявлений болезни Альцгеймера. За все годы работы с этим заболеванием я не видел ничего подобного», — сказал Янкнер.

Основываясь на этих результатах, исследователи показали, что литий играет важную роль в нормальном функционировании мозга и может повышать устойчивость мозга к старению и болезни Альцгеймера у мышей. Янкнер признал, что необходимы дальнейшие исследования, но при этом выразил осторожный оптимизм по поводу того, что изучение уровня содержания лития может помочь учёным определить целевой уровень для пациентов, проходящих лечение препаратами на основе лития в клинических испытаниях.

Ссылки:

1. Джеймс Б.Д., Беннетт Д.А. Причины и проявления деменции: обновленная информация в эпоху переосмысления болезни Альцгеймера. Ежегодный обзор общественного здравоохранения. 2019;40:65-84.
2. Хуат Т. Дж. и др. Токсичность металлов связана с болезнью Альцгеймера и нейровоспалением. J Mol Biol. 2019;431(9):1843-1868.
3. Арон Л. и др. Дефицит лития и развитие болезни Альцгеймера. Nature. 2025.
4. Герарделли К. и др. Литий улучшает метаболизм глюкозы в гиппокампе на мышиной модели болезни Альцгеймера in vitro. Int J Mol Sci. 2022;23(15):8733.