Волосковые клетки внутреннего уха преобразуют механические ощущения в сигналы, которые мозг интерпретирует как звук. Здесь показаны волосковые клетки глухой мыши с короткими и толстыми стереоцилиями (синие), но некоторые из них подверглись генной терапии, которая удлинила их до нормальной длины (синие с розовыми кончиками). Изображение предоставлено:Юдзуру Ниною и Uri Manor

На втором году жизни Ури Мэнора родители поняли, что у их сына серьёзная потеря слуха. Мэнор, который сейчас занимается визуализацией и исследованием органелл в Калифорнийском университете в Сан-Диего (UCSD), изучает клеточные и молекулярные механизмы, приводящие к потере слуха, чтобы разработать новые методы лечения. Но не собственный опыт потери слуха вдохновил его на изучение этой темы.

В Uri Manor изучают, как потеря слуха может быть первым признаком нейродегенерации. Фото: Поместье Майя

Это было не что-то вроде: «О, горе мне. У меня проблемы со слухом. Мне нужно над этим поработать», — сказал он. «Может быть, если бы у меня не было проблем со слухом, я бы не был так заинтригован, [но] это определённо какая-то странная судьба».

В ходе своей научной деятельности Мейнор прошёл путь от изучения того, как организмы воспринимают магнитное поле Земли и реагируют на него, до изучения того, как потеря слуха может быть ранним признаком нейродегенерации. Разрабатывая новые технологии визуализации и модельные системы, Мейнор надеется лучше понять как возрастные, так и наследственные нарушения слуха и найти способы обратить их вспять.

От магниторецепции к механорецепции

Когда Мейнор поступил в колледж, он четыре раза менял специализацию. «Сначала я думал, что хочу изучать философию и психологию. Потому что в глубине души я считаю, что один из самых интересных вопросов — почему мы такие, какие есть?» — сказал он.

Но довольно скоро он разочаровался в обеих темах, поняв, что многие из их гипотез невозможно проверить. Его отец, инженер по профессии, привил ему любовь к науке и законам физики, поэтому он решил изучать физику, чтобы понять, можно ли использовать физические принципы для объяснения биологии.

«Конечно, это очень сложно, а биология безумно сложна — намного сложнее, — но в итоге я влюбился в биологию, а остальное уже история».

«Волосковые клетки внутреннего уха — одни из самых совершенных механорецепторов в биологическом царстве.» — Ури Мейнор, Калифорнийский университет в Сан-Диего.

Первым биологическим феноменом, который привлёк его внимание, была магниточувствительность: способность животных ощущать магнитное поле Земли.

«Это действительно интересная физическая задача, потому что магнитное поле безумно слабое, и для того, чтобы обнаружить столь слабые силы, нужны действительно специализированные молекулярные или клеточные структуры», — сказал он.

Мейнор начал искать научного руководителя, который позволил бы ему изучать магниторецепцию для написания докторской диссертации, но не смог найти никого подходящего.

«Но кто-то сказал мне, что некоторые модели работы магниторецепции на самом деле похожи на то, как работает внутреннее ухо, — сказал он. — Сенсорные волосковые клетки внутреннего уха также удивительно чувствительны и сложны устроены, а некоторые модели магниторецепции предполагают преобразование магнитных сил в механические. Волосковые клетки внутреннего уха — одни из самых совершенных механорецепторов в биологическом царстве».

Помня об этой связи, Мейнор встретился с Бечарой Качар, специалистом по волосковым клеткам внутреннего уха из Национального института здравоохранения (NIH), которая показала ему изображения стереоцилий, покрывающих поверхность волосковых клеток. Эти крошечные структуры длиной всего в несколько десятков микрометров улавливают механическое давление звуковых волн и преобразуют его в электрические сигналы, которые в конечном счёте достигают мозга и интерпретируются организмом как звук.

«Это был первый случай, когда я увидел, как изображение биологической системы под микроскопом действительно иллюстрирует принцип работы этой системы. Это был отличный пример структуры [и] функции, и я сразу же влюбился и в микроскопию, и во внутреннее ухо, и решил, что хочу изучать это».

На флуоресцентном изображении стереоцилий клеток внутреннего уха стереоцилии отмечены зелёным цветом, а белок Eps8 на концах стереоцилий — розовым.

Стереоцилии на волосковых клетках внутреннего уха улавливают звук, когда он попадает в ухо. Фото: Юдзуру Ниною и поместье Ури

После окончания аспирантуры и постдокторантуры в Национальном институте здравоохранения Мейнор в 2016 году устроился на работу в Институт Солка, где руководил Центром передовой биофотоники Уэйта. В качестве директора основного подразделения он сотрудничал с многочисленными исследователями в рамках различных проектов и проводил собственные исследования, хотя у него ещё не было собственной лаборатории. В 2019 году Кара Скьявон присоединилась к его команде в качестве постдокторанта под совместным руководством Мейнора и митохондриального биолога Джеральда Шейдела. Ей не терпелось получить больше опыта работы с высоким разрешением и передовыми методами визуализации.

«Мне очень нравится работать с Ури, — сказала она. — Он многого добился, несмотря на потерю слуха и всё такое, поэтому я действительно впечатлена им — и его работой, и его умом, и его добротой».

Продолжая руководить центром, Мэнор в 2021 году основал собственную исследовательскую лабораторию в Институте Солка. Там он добился успехов в изучении динамики органелл и биологии волосковых клеток внутреннего уха. ^1,2 Он также разработал высокочувствительный зонд для отслеживания актина внутри клетки и инструмент глубокого обучения для улучшения качества изображений, полученных с помощью микроскопа. ^3,4

Аршад Десаи, специалист по клеточной биологии и биологии развития в Калифорнийском университете в Сан-Диего, а также нынешний научный руководитель Мэнора, согласился с этим и сказал: «Было невероятно впечатляюще, что, несмотря на то, что он руководил этим направлением, ему удалось создать действительно мощную независимую исследовательскую программу и получить финансирование, а также основать лабораторию, которая работала над этими различными проектами. Я думаю, это просто свидетельство его целеустремлённости и энергии».

В июле 2023 года Десаи и его коллеги пригласили Мэнора присоединиться к ним в Калифорнийском университете в Сан-Диего, где он сейчас возглавляет технологический центр Goeddel Family Technology Sandbox, а также собственную исследовательскую группу.

Скьявон, который сейчас работает младшим научным сотрудником в лаборатории Мэнора, добавил: «Он ещё и очень умный, у него полно крутых идей. Так что у нас никогда не бывает недостатка в идеях — Ури, генератор идей».

Потеря слуха может быть ранним признаком нейродегенерации

Одна из таких идей заключается в том, что потеря слуха может быть первым признаком того, что в нервной системе что-то идёт не так.

Компания Uri Manor разрабатывает инновационные инструменты визуализации для изучения динамики органелл в клетке, а также потери слуха и нейродегенерации. Фото: Дайч Маллинз

«У каждого человека есть свой темп старения, или, если быть более точным, нейродегенерации, а это значит, что со временем все ваши нейроны начинают разрушаться с определенной скоростью», — сказал Мэнор.

Однако каждая волосковая клетка внутреннего уха образует всего около 15 синапсов с нижележащими нейронами, которые в конечном счёте посылают в мозг сигналы, воспринимаемые человеком как звук.

«Сравните это с нейронами в головном мозге, у которых могут быть тысячи синапсов. Теперь представьте, что если вы со временем теряете определённое количество синапсов, то это будет заметно в ухе задолго до того, как это произойдёт в головном мозге», — объяснил Мэнор.

Мозг также способен компенсировать повреждения в одной из своих частей. Например, после инсульта, даже если часть мозговой ткани отмирает, люди могут заново научиться ходить или говорить. В ухе такой избыточности нет. Если один из этих 15 синапсов исчезает, то навсегда. Точно так же существуют генетические мутации, которые приводят к выработке мутантных белков во всех клетках организма, но проблема возникает только во внутреннем ухе, где эти мутантные белки приводят к потере слуха.

По этим причинам, как объяснил Мейнор, «ухо — это канарейка в угольной шахте, предвещающая нейродегенерацию». Он добавил: «Часто потеря слуха, вызванная шумом или возрастом, является одним из первых признаков потери синапсов, поэтому мы изучаем различные способы замедлить потерю синапсов».

«Я считаю себя евангелистом в области исследований внутреннего уха. Я хочу, чтобы научное сообщество признало важность улитки как модельной системы для клеточной биологии, нейробиологии и исследований старения.» — Ури Мейнор, Калифорнийский университет в Сан-Диего

На мышиной модели возрастной потери слуха Мейнор и его команда обнаружили, что никотинамидрибозид, который является формой витамина B3, содержащейся в пище, улучшает синаптическую связь между волосковыми клетками внутреннего уха и нижележащими нейронами.2 Они также обнаружили, что у мышей с моделью болезни Альцгеймера была потеря слуха, и нашли доказательства того, что это, вероятно, связано с повреждением ДНК и нарушением функции митохондрий в улитке.³ Совсем недавно Мейнор и его команда сообщили на ежегодном собрании Ассоциации исследований в области отоларингологии в 2025 году, что психоделики могут приводить к образованию новых синапсов.

Его группа также разрабатывает новые модели мышей, управляемые светом, чтобы неинвазивно вызывать изменения в экспрессии терапевтических генов in vivo. «Мы сможем контролировать экспрессию любого количества различных типов генов с помощью пространственно-временного управления во внутреннем ухе, — сказал он. — Это направление активно разрабатывается в лаборатории, и мы очень воодушевлены».

Внутреннее ухо как модель для изучения клеточной биологии, старения и многого другого

По словам Мэнора, внутреннее ухо может раскрыть секреты биологии, выходящие далеко за рамки потери слуха.

«Я считаю себя проповедником исследований внутреннего уха, — сказал он. — Я хочу, чтобы остальная часть исследовательского сообщества признала важность улитки как модельной системы для клеточной биологии, нейробиологии и исследований старения». Хотя он признал, что изучение улитки сопряжено с определёнными трудностями — она маленькая и окружена костью, — при наличии определённых рекомендаций «с помощью исследований улитки можно сделать то, что крайне сложно сделать в любом другом аспекте нейробиологии или клеточной биологии».

Точно организованная спиральная структура улитки внутреннего уха у разных животных схожа, что позволяет легко проводить количественный сравнительный анализ тканей. Также можно измерить функцию улитки внутреннего уха у живого животного.

«Как только вы увидите эти клетки, любой, кто интересуется клеточной биологией, придёт в восторг, потому что они кажутся чем-то из другого мира.» — Аршад Десаи, Калифорнийский университет в Сан-Диего.

«Это одна из лучших систем для изучения старения и нейродегенерации, и я считаю, что её должны поддерживать не только исследователи слуха, но и люди, которые в целом интересуются тайнами биологии, нейродегенерацией и старением», — сказал Мэнор.

Он, безусловно, убедил своего коллегу Десаи, который вспомнил, как Манор рассказывал о своём исследовании и объяснял, на что способны волосковые клетки внутреннего уха.

«Как только вы увидите эти клетки, любой, кто интересуется клеточной биологией, придёт в восторг, потому что они просто невероятны», — сказал Десаи.

Именно страсть Мэнора к своей работе вдохновляет членов его лаборатории и коллег. «Он немного — ну, не немного, а очень легкомысленный… отчасти потому, что он с таким энтузиазмом относится к науке и проектам, а находиться рядом с энтузиастом приятно», — сказал Скьявон.

Десаи добавил: «Он просто обожает визуализацию… Он всегда думает о том, как можно что-то увидеть, а я твёрдо убеждён, что настоящий прогресс в науке происходит благодаря новым способам восприятия. Когда мы находим новые способы восприятия, мы узнаём много такого, чего раньше не замечали. Я думаю, что он действительно воплощает это в жизнь».

Ссылки:

1. Чу Ц. и др. Регуляция стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума с помощью митохондриального микропротеина. Nat Commun. 2019;10:4883.
2. Дженг, Дж. Ю. и др. AAV-опосредованное восстановление Eps8 экспрессии in vivo восстанавливает функцию волосковых клеток у мышей с рецессивной глухотой. Mol Ther Methods Clin Dev. 2022;26:355-370.
3. Скьявон К.Р. и др. Визуализация актиновых хромободов выявляет суборганелларную динамику актина. Nat Methods. 2020;17:917–921.
4. Фан, Л. и др. Визуализация сверхвысокого разрешения на основе точечного сканирования с использованием глубокого обучения. Nat Methods. 2021;18:406–416.
5. Окур М. Н. и др. Длительный прием добавок с НАД+ предотвращает прогрессирование возрастной потери слуха у мышей. Aging Cell. 2023;22(9):e13909.
6. Парк Дж. Х. и др. Ранняя потеря слуха у мышей с моделью болезни Альцгеймера и повышенное повреждение ДНК в улитке. Aging Biol. 2024;1:e20240025.