«Можем ли мы ввести что-то, содержащее один из этих новых химических реагентов, а затем взять лекарство, модифицировать его с помощью другого химического реагента, и тогда они вступят в реакцию друг с другом?» — спросил Онето. — «Учёные показали, что это может произойти in vivo».

Теперь Онето и его команда из Shasqi разработали противораковый препарат на основе клик-химии, который оказался безопасным и вызвал противоопухолевый иммунный ответ как у доклинических моделей на животных, так и у онкологических пациентов в ходе небольшого клинического исследования.² Это первый случай применения клик-химии на людях, который закладывает основу для разработки более целенаправленных методов лечения на основе этой технологии. Они опубликовали результаты в Клиническом исследовании рака.

«Тот факт, что компания Shasqi продемонстрировала в ходе клинических испытаний, что химия работает на людях — компоненты и продукты хорошо переносятся людьми, — я думаю, это довольно важный ориентир, и я надеюсь, что это приведёт к созданию терапевтической стратегии, которая поможет пациентам», — сказала биохимик из Стэнфордского университета Кэролин Бертоцци, которая получила Нобелевскую премию за исследование клик-химии в живых организмах и не участвовала в исследовании. «Но даже если не брать в расчёт этот последний рубеж, я думаю, что это всё равно важная веха».

Препарат Шаски под названием SQ3370 состоит из двух компонентов клик-химии: тетразина и транс-циклооктена. Одна половина препарата содержит тетразин, связанный с гиалуроновой кислотой. Сначала исследователи вводят в опухоль часть препарата, содержащую тетразин. Вторая половина препарата содержит химиотерапевтический препарат доксорубицин, который неактивен в сочетании с транс-циклооктеном. Затем команда вводит транс-циклооктеновую половину препарата, содержащую доксорубицин, внутривенно. Когда препарат достигает опухоли, где находится тетразин, транс-циклооктен и тетразин соединяются, высвобождая активный доксорубицин непосредственно в опухоли.

«Доксорубицин — очень известный препарат. Он существует уже 50–60 лет», — сказал Онето. Но, добавил он, «он очень токсичен, и люди могут принять около семи доз... за всю жизнь, прежде чем у них разовьётся кардиотоксичность». Онето и его команда надеялись, что с помощью целенаправленного подхода им удастся избежать некоторых побочных эффектов доксорубицина.

Американское химическое общество (АХО)

Команда Shasqi сначала проверила эффективность SQ3370 на мышах с различными солидными опухолями, включая меланому, фибросаркому и колоректальную аденокарциному. Они обнаружили, что препарат замедляет рост опухоли и увеличивает продолжительность жизни. Таргетная терапия также активирует Т-клетки в месте опухоли, что приводит к увеличению количества противоопухолевых иммунных клеток.

Чтобы оценить безопасность препарата на более крупной животной модели, исследователи из Shasqi ввели тетразиновый компонент препарата здоровым собакам, а затем в течение пяти дней подряд вводили им транс-циклооктен-доксорубицин. Они обнаружили, что препарат безопасен, собаки хорошо его переносят, а клик-химия работает, высвобождая активированный доксорубицин только в том месте, куда был введён тетразиновый компонент.

Получив положительные результаты доклинических исследований на мышах и собаках, команда приступила к проведению небольшого клинического исследования первой фазы с участием людей с прогрессирующим раком, в основном саркомой, у которых предыдущие методы лечения оказались неэффективными.

«Мы подумали: давайте воздействовать на саркомы мягких тканей. Это редкий тип опухоли, который часто встречается на конечностях, а иногда и в брюшной полости. Обычно известно, где находится первичная опухоль, что позволяет сделать прямую инъекцию для активации доксорубицина», — сказал Онето.

Исследователи обнаружили, что SQ3370 не только безопасен и хорошо переносится, но и позволяет доставлять доксорубицин в опухоль с точностью до 15-кратной дозы без какой-либо кардиотоксичности. В соответствии с результатами, полученными на моделях мышей, команда также отметила, что SQ3370 вызывает сильный иммунный ответ в микроокружении опухоли у пациентов.

Хотя терапия привела к стабилизации состояния пациентов в среднем на два-три месяца, она оказалась не такой эффективной в замедлении прогрессирования рака, как надеялись исследователи. Но, по словам Онето, «это действительно открыло перед нами новые возможности, потому что мы поняли, [что] такой подход жизнеспособен. Теперь вопрос в том, как сделать так, чтобы этот подход был максимально полезен для пациентов в будущем».

Он и его команда изучают возможности применения конъюгатов антитело-лекарственное средство, например, когда они могут направить один компонент препарата к опухоли с помощью антитела и активировать его с помощью клик-химии. В этом случае им не придётся вводить один компонент препарата и инфузионно вводить другой, они смогут вводить оба компонента, что также упростит врачам процесс назначения препарата.

Дэвид Бауэр, биомедицинский химик из Университета Миссури, который не участвовал в текущем исследовании, но в прошлом сотрудничал с Шаски, согласился с этим и добавил, что введение препарата в опухоль в виде одной частицы ограничит количество опухолей, которые можно будет лечить с помощью этого препарата.

«Многие онкологические больные, на самом деле большинство из них, не смогут принять участие в этом исследовании, потому что если у вас солидная опухоль и она операбельна, то её можно удалить хирургическим путём», — сказал он. Но он добавил: «Теперь у нас есть доказательство того, что клик-химия действительно работает in vivo».

И Бауэр, и Бертоцци с нетерпением ждут, что предпримет команда Shasqi и как другие группы будут разрабатывать новые препараты на основе клик-химии.

«Я думаю, что самым полезным было сдвинуть дело с мёртвой точки и создать что-то новое, — сказал Онето. — Следующим этапом, я думаю, станет получение разрешения на использование препаратов пациентами, чтобы они могли применять их и получать пользу от этой технологии. Именно этого я жду в будущем».

Ссылки:

1. Бертоцци К. Р. Десятилетие биоортогональной химии. Acc Chem Res. 2011;44(9):651–653.
2. Шринивасан С. и др. Разработка первого в своем классе противоракового препарата на основе клик-химии: от доклинической оценки до первого клинического исследования с повышением дозы на людях. Clin Cancer Res. 2025.