Рассеянный склероз — это хроническое нейродегенеративное заболевание, при котором иммунная система атакует миелиновую оболочку — защитный слой вокруг нервных волокон. Изображение предоставлено:©istock, wildpixel

Фонд премии «Прорыв» объявил имена лауреатов премии «Прорыв» за 2025 год. Эти престижные награды, получившие название «Оскар в науке», присуждаются за революционные открытия в науке, которые способствуют нашему пониманию и лечению человеческих болезней.

В этом году одна из премий в области наук о жизни была совместно присуждена Альберто Аскерио, эпидемиологу из Гарвардского университета, и Стивену Хаузеру, неврологу из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, за их вклад в изменение понимания и лечения рассеянного склероза (РС). Аскерио определил вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ) как основной фактор риска развития РС, а Хаузер установил роль В-клеток в развитии заболевания и разработал методы лечения на основе В-клеток.

«Эта работа стала для меня путешествием длиною в жизнь. Это был долгий путь, полный уроков, и благодарность была моей главной эмоцией», — сказал Хаузер.

Ужасающий диагноз: рассеянный склероз

Рассеянный склероз — это хроническое изнурительное нейродегенеративное заболевание, при котором иммунная система атакует миелиновую оболочку — защитный слой вокруг нервных волокон. Это повреждение нарушает связь между мозгом и телом. Рассеянный склероз имеет несколько форм, и его прогрессирование непредсказуемо. В то время как у одних людей в течение многих лет наблюдаются лёгкие симптомы, такие как усталость и онемение конечностей, у других может быстро развиться тяжёлая инвалидность.

Врачи признали рассеянный склероз аутоиммунным заболеванием, но не могли определить его точную причину. Пятьдесят лет назад эффективных методов лечения не существовало, и диагноз «рассеянный склероз» был особенно пугающим: в течение 15 лет после постановки диагноза большинству пациентов приходилось пользоваться ходунками, инвалидными колясками или даже соблюдать постельный режим.

Эта суровая реальность произвела глубокое впечатление на Хаузера, который в 1970-х годах был ординатором-неврологом. Однажды он зашёл в отделение неотложной помощи и увидел душераздирающую картину: Андреа, 27-летняя женщина с рассеянным склерозом, лежала на больничной койке, не в силах говорить, глотать или двигать правой стороной тела.

«Помню, я подумал, что это самое несправедливое, что я когда-либо видел в медицине», — сказал Хаузер. Этот момент укрепил его решимость посвятить свою карьеру исследованиям рассеянного склероза.

Первые попытки понять природу рассеянного склероза

Впервые учёные обнаружили характерные неврологические нарушения, связанные с рассеянным склерозом, в конце XIXго века, но их причина оставалась неясной. В 1930-х годах учёные исследовали, почему вирусные инфекции и вакцинация от бешенства иногда приводили к редкому осложнению — воспалению головного мозга, энцефалиту. Поскольку эта вакцина была изготовлена из спинного мозга кроликов, исследователи иммунизировали животных нормальными белками головного мозга, что привело к инфильтрации иммунных клеток и демиелинизации, характерным для энцефалита у людей.

Эта животная модель рассеянного склероза, известная как острый экспериментальный аллергический (ныне «аутоиммунный») энцефаломиелит (ОЭЭ), стала прототипом рассеянного склероза у людей.2 В продолжение этой работы было установлено, что сыворотка (чистые антитела, вырабатываемые В-клетками) животных с ОЭЭ не передавала заболевание, что позволило учёным сделать вывод о том, что Т-клетки ответственны за возникновение ОЭЭ и, как следствие, рассеянного склероза.3

Напротив, в течение многих лет в качестве маркеров рассеянного склероза использовались антитела. Однако было широко распространено мнение, что В-клетки не играют никакой роли в развитии заболевания. Хаузер объяснил: «Так считалось в этой области: В-клетки защищают организм, они не являются виновниками заболевания». Однако, когда Хаузер сравнил изменения в тканях головного мозга у мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефалитом и у пациентов с рассеянным склерозом, он заметил, что они совершенно не похожи. У мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефалитом не наблюдалось той же патологии, что и у людей с рассеянным склерозом, и это заставило его заподозрить наличие другого основного фактора.

В 1980-х годах Хаузер сотрудничал с однокурсником Норманом Летвином, который разработал иммунологические инструменты для мармозет — животных, которые генетически больше похожи на людей, чем мыши, — чтобы создать модель рассеянного склероза, которая была бы более близка к человеческому заболеванию.4 Они вводили животным белки головного мозга и адъювант из убитых нагреванием микобактерий туберкулёза, чтобы стимулировать иммунную систему и вызвать поражение головного мозга.

Однако после десяти лет исследований выяснилось, что животные полностью устойчивы к воспалению мозга. Первый прорыв произошёл, когда научный сотрудник Хаузера, Лука Массачези, предложил использовать для иммунизации животных другую схему: две инъекции Bordetella pertussis в дополнение к адъюванту. И это сработало.5

Несмотря на то, что они вызвали поражение, подобное рассеянному склерозу, им не удалось воспроизвести его с помощью Т-клеток, несмотря на то, что они пробовали разные подходы, в том числе использовали клонированные Т-клетки и Т-клетки, реагирующие на мозг. Затем другой научный сотрудник, Клод Женен, предложил изучить В-клетки, которые ранее не принимались во внимание. К их удивлению, перенос В-клеточных антител успешно воспроизвёл поражение, подобное рассеянному склерозу.6 Их исследование показало, что, хотя Т-клетки изначально нарушают гематоэнцефалический барьер, именно В-клетки и вырабатываемые ими аутоантитела в конечном счёте атакуют миелиновые оболочки при рассеянном склерозе. Это открытие перевернуло устоявшиеся представления о роли В-клеток при рассеянном склерозе и положило начало новому пониманию этого заболевания.

Пока Хаузер и его коллеги изучали, как В-клетки вызывают повреждение нервов при рассеянном склерозе, другой молодой врач, Аскерио, встал на путь, который в конечном счёте привёл его к изучению связи между вирусами и нейродегенеративными заболеваниями, такими как рассеянный склероз.

Связь вирусной инфекции с рассеянным склерозом: парадоксальная загадка

Карьера Ашерио как врача началась в области тропической медицины и эпидемиологии, где он лечил пациентов в таких странах, как Никарагуа и Мозамбик. Во время работы в Никарагуа он расследовал вспышку паралича у детей и выяснил, что причиной было нейротоксичное растение. «Это было моё первое эпидемиологическое исследование в области неврологии, которое пробудило во мне интерес к неврологическим заболеваниям».

Позже, когда Аскерио защищал докторскую диссертацию по эпидемиологии, он переключился на рассеянный склероз. «Рассеянный склероз — очень интригующее заболевание. В тропиках оно встречается очень редко, поэтому в тех местах, где я работал, в Африке и Центральной Америке рассеянного склероза практически не было. Чем дальше от экватора, тем чаще встречается это заболевание». Когда он углубился в изучение литературы, эпидемиологические исследования выявили поразительную закономерность: когда люди переезжали из регионов с низким уровнем заболеваемости в регионы с высоким уровнем заболеваемости, риск развития рассеянного склероза у них резко возрастал. Хотя исследователям ещё предстоит установить причину, многие предполагают, что свою роль сыграли инфекционные агенты, в том числе бактерии и вирусы.

Из всех потенциальных виновников Аскерио выделил вирус Эпштейна — Барр, вызывающий мононуклеоз, или «болезнь поцелуев». Вирус Эпштейна — Барр — распространённая детская инфекция, которой, по оценкам, заражено 90 % населения планеты. После заражения вирус переходит в латентную форму и остаётся в организме на всю жизнь, скрываясь в В-клетках.7 Аскерио заподозрил связь между вирусом Эпштейна — Барр и рассеянным склерозом и, сравнив уровни антител к вирусу Эпштейна — Барр у людей с рассеянным склерозом, обнаружил, что они выше, чем в контрольной группе.

В то время как наблюдение ВЭБ Ашерио, по-видимому, соответствовало наблюдаемой картине рассеянного склероза, другая известная идея, гигиеническая гипотеза, предлагала иное объяснение. Ученые предположили, что высокий уровень гигиены в детском возрасте предотвратит раннюю ВЭБ-инфекцию, но также направит иммунную систему на более высокий риск аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз. Несмотря на это, Ашерио остался при своем мнении, поскольку его исследования показали противоположный эффект. “Я думаю, что этот парадокс был самым сильным намеком на то, что с этой гипотезой что-то не так и что замешано что-то еще”, - сказал Ашерио.

Преисполненный решимости продолжить исследования, Ашерио начал лонгитюдное исследование, чтобы отследить развитие рассеянного склероза у людей с вирусом Эпштейна — Барр и без него. Самой сложной задачей было найти достаточно большую группу людей, не заражённых вирусом Эпштейна — Барр, учитывая его высокую распространённость. В 2000 году он начал сотрудничать с вооружёнными силами США и использовал образцы из хранилища сывороток Министерства обороны (DoDSR). На тот момент в DoDSR хранилось более 60 миллионов образцов крови, взятых у более чем 10 миллионов военнослужащих, большинству из которых на момент начала исследования было меньше 20 лет.

Его цель была ясна: остаются ли люди, которые никогда не заражались вирусом Эпштейна — Барр, свободными от рассеянного склероза? Его команда определяла статус военнослужащих по вирусу Эпштейна — Барр по первому образцу и отслеживала появление рассеянного склероза во время службы. «Простота [исследования] — его сильная сторона», — отметил Аскерио.

После десяти лет исследований его команда сообщила в 2010 году, что риск развития рассеянного склероза у людей, не инфицированных вирусом Эпштейна — Барр, крайне низок, но резко возрастает после заражения.9 Хотя эти результаты поначалу не привлекли широкого внимания, последующие исследования Ашерио и других учёных подтвердили связь между вирусом Эпштейна — Барр и рассеянным склерозом. Эти исследования показали повышение риска развития рассеянного склероза после инфекционного мононуклеоза, повышение титра антител к вирусу Эпштейна — Барр в сыворотке крови у пациентов с рассеянным склерозом, а также сообщения о присутствии вируса Эпштейна — Барр в демиелинизированных очагах при рассеянном склерозе.10-12

В 2022 году дальнейший анализ образцов сыворотки крови военнослужащих подтвердил, что риск развития рассеянного склероза увеличивается в 32 раза после заражения вирусом Эпштейна — Барр, но остаётся неизменным после заражения другими вирусами. Уровень лёгкой цепи нейрофиламента, биомаркера повреждения нервов, связанного с рассеянным склерозом, повышался только после заражения вирусом Эпштейна — Барр — часто ещё до появления симптомов. Эти результаты стали самым убедительным доказательством того, что для развития рассеянного склероза необходимо заражение вирусом Эпштейна — Барр.13

Вопреки всему: революция в лечении рассеянного склероза и новая надежда

В то время как Хаузер и Аскерио подвергали сомнению устоявшиеся теории, Хаузер вспоминал о царившем в то время пессимизме и даже нигилизме в отношении рассеянного склероза. Он отметил, что другой ведущий специалист в этой области писал: «Лучший способ разрушить свою карьеру — предложить метод лечения рассеянного склероза».

Несмотря ни на что, Хаузер решил оценить эффективность ритуксимаба, моноклонального антитела для лечения В-клеточной лимфомы, чтобы понять, может ли избирательное воздействие на В-клетки принести пользу пациентам с рассеянным склерозом. Однако исследовательский отдел Национального института здравоохранения отверг эту идею как «биологически неправдоподобную».

Несмотря на скептицизм, Хаузер нашёл партнёра в лице компании Genentech, хотя шансы на успех были невелики: по прогнозам, вероятность успеха исследования составляла менее 15 %. Затем Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов поручило команде сократить размер выборки и вводить только одну дозу ритуксимаба для внутривенного введения в размере 1000 мг.

«Мы думали, что основной причиной, скорее всего, являются антитела, вырабатываемые В-клетками, и что этим разрушительным антителам потребуется много времени, чтобы исчезнуть после того, как мы уничтожим В-клетки, — сказал Хаузер. — Тем не менее мы решили двигаться дальше в надежде увидеть хоть какой-то положительный эффект».

Вместо этого результаты оказались выдающимися.14 Даже после введения одной дозы воспаление в мозге практически исчезло, что доказывает, что причиной такого эффекта были В-клетки, а не их антитела. Вдохновленные этим прорывом, Хаузер и его коллеги разработали антитела второго поколения, которые лучше подходят для длительного применения. Так появились окрелизумаб, а затем и офатумумаб — более безопасные и эффективные варианты для хронического лечения рассеянного склероза.15,16

«История рассеянного склероза — одна из величайших историй успеха современной клинической неврологии, — сказал Хаузер. — [Рассеянный склероз] считался слишком сложным заболеванием, чтобы его можно было понять на молекулярном уровне и успешно применять полученные знания на практике, но всё изменилось».

Ашерио признал, что, несмотря на все трудности, твёрдая убеждённость и решимость двигаться вперёд принесли свои плоды и дали ценную информацию не только исследователям, но и пациентам с рассеянным склерозом. Хотя точные механизмы, с помощью которых вирус Эпштейна — Барр заставляет В-клетки атаковать миелиновую оболочку, остаются неясными, растущее понимание этого процесса всё равно приносит большую пользу.

Сочетание трёх видов медикаментозной терапии дало пациентам с рассеянным склерозом новую надежду, а недавнее исследование Ашерио указывает на возможность лечения рассеянного склероза противовирусными препаратами или даже его профилактики с помощью вакцины против вируса Эпштейна — Барр. По сравнению с мрачным прогнозом Андреа, сделанным несколько десятилетий назад, у современных пациентов гораздо больше шансов на улучшение качества жизни.

Ссылки:

1. Rivers TM, Schwentker FF. Encephalomyelitis accompanied by myelin destruction experimentally produced in monkeys. J Exp Med. 1935;61(5):689-702.
2. Kabat EA, et al. The rapid production of acute disseminated encephalomyelitis in rhesus monkeys by injection of heterologous and homologous brain tissue with adjuvants. J Exp Med. 1947;85(1):117-130.
3. Kabat EA, et al. Studies on acute disseminated encephalomyelitis produced experimentally in rhesus monkeys. III. J Exp Med. 1948;88(4):417-426.
4. Genain CP, Hauser SL. Creation of a model for multiple sclerosis in Callithrix jacchus marmosets. J Mol Med. 1997;75(3):187-197.
5. Massacesi L, et al. Active and passively induced experimental autoimmune encephalomyelitis in common marmosets: A new model for multiple sclerosis. Ann Neurol. 1995;37(4):519-530.
6. Genain CP, et al. Antibody facilitation of multiple sclerosis-like lesions in a nonhuman primate. J Clin Invest. 1995;96(6):2966-2974.
7. Thorley-Lawson DA. Epstein-Barr virus: Exploiting the immune system. Nat Rev Immunol. 2001;1(1):75-82.
8. Ascherio A, et al. Epstein-Barr virus antibodies and risk of multiple sclerosis: A prospective study. JAMA. 2001;286(24):3083-3088.
9. Levin LI, et al. Primary infection with the Epstein-Barr virus and risk of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;67(6):824-830.
10. Thacker EL, et al. Infectious mononucleosis and risk for multiple sclerosis: A meta-analysis. Ann Neurol. 2006;59(3):499-503.
11. Levin LI, et al. Temporal relationship between elevation of Epstein-Barr virus antibody titers and initial onset of neurological symptoms in multiple sclerosis. JAMA. 2005;293(20):2496-2500.
12. Hassani A, et al. Epstein-Barr virus is present in the brain of most cases of multiple sclerosis and may engage more than just B cells. PLoS One. 2018;13(2):e0192109.
13. Bjornevik K, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022;375(6578):296-301.
14. Hauser SL, et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358(7):676-688.
15. Hauser SL, et al. Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2017;376(3):221-234.
16. Hauser SL, et al. Ofatumumab versus teriflunomide in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2020;383(6):546-557.