В то время как опиоиды являются невероятно эффективными средствами для снятия боли, они также могут вызывать сильное привыкание. С 2013 года количество смертей от передозировки синтетическими опиоидами, такими как фентанил, неуклонно растёт. В 2022 году в США было зарегистрировано 22,7 смертей на 100 000 человек.

Опиоиды вызывают нейробиологические изменения в путях вознаграждения, которые впоследствии приводят к их дальнейшему употреблению. Боль также изменяет эти нейронные пути, но неясно, как эти вызванные болью изменения влияют на употребление опиоидов, что ограничивает понимание ранних причин злоупотребления опиоидами. Кроме того, несмотря на исследования, демонстрирующие половые различия в жалобах на боль, злоупотреблении психоактивными веществами и передозировке, биологическая основа этих различий остаётся недостаточно изученной.

Теперь Хосе Морон-Консепсьон, нейробиолог из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, и его группа показали, что гормональное воздействие на нейроны в центрах удовольствия мозга может играть важную роль в употреблении опиоидов при болях. В исследовании, опубликованном в журнале Neuron, команда учёных показала, что эстрадиол, женский половой гормон, снижает употребление фентанила крысами при наличии постоянной боли. Эти результаты указывают на важные половые различия в риске возникновения зависимости после употребления опиоидов для обезболивания, которые могут помочь исследователям разработать более эффективные методы оценки и лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ.

Хосе Морон-Консепсьон и Джессика Хиггинботам исследовали роль половых различий в восприятии боли и вероятности употребления наркотиков у крыс (фото Иоланда Кампос)

Морон-Консепсьон сказал, что они начали изучать, существует ли взаимосвязь между длительным приёмом опиоидов для снятия боли и риском развития зависимости. Когда команда изучала клинические исследования, чтобы начать изучать этот вопрос, они заметили различия в частоте приёма опиоидов и передозировке у мужчин и женщин.

Однако «изучать взаимосвязь между болью и злоупотреблением опиоидами очень сложно, когда мы рассматриваем клинические группы, просто потому, что это что-то вроде курицы или яйца [сценарий]: что появилось раньше?» — сказала Джессика Хиггинботэм, нейробиолог из группы Морон-Консепсьон и соавтор исследования. Длительное употребление опиоидов может привести к повышению чувствительности к боли, что, в свою очередь, может повысить вероятность употребления этих препаратов. Поэтому команда обратилась к моделям на животных, где они могли изучить ранние причины употребления опиоидов и определить, является ли повышенная чувствительность к боли одним из факторов.

Команда исследователей вводила полный адъювант Фрейнда (CFA), воспалительный раздражитель, в одну из задних лап крыс, чтобы вызвать боль, и предоставляла им устройства, которые позволяли крысам самостоятельно вводить себе фентанил. Хотя исследователи подтвердили, что воспалительная реакция и восприятие боли у самцов и самок крыс были схожими, самцы крыс использовали фентанил чаще, чем самки, в условиях боли.

«Мы часто думаем, что, возможно, люди, злоупотребляющие опиоидами, делают это из-за того, что им больнее», — сказала Хиггинботэм. Хотя они увидели, что наличие боли необходимо для поиска опиоидов у крыс, более частое употребление опиоидов самцами крыс, по-видимому, не было связано с более сильным ощущением боли. «Состояние боли вызывает изменения в работе системы вознаграждения, и именно работа этих систем на самом деле приводит к изменениям в поведении», — добавила она.

Ранее группа Морон-Консепсьон показала, что боль снижает активность нейронов, вырабатывающих дофамин, в вентральной области покрышки (VTA) — области мозга, участвующей в обработке вознаграждений, — что приводит к снижению мотивации у животных к получению вознаграждений. Поскольку опиоиды способствуют высвобождению дофамина в тех же нейронах VTA, исследователи задумались о том, может ли боль по-разному влиять на функцию нейронов в зависимости от пола, что делает мужчин более восприимчивыми к повышенному употреблению фентанила.

«Одной из главных целей, которые я преследовал, изучая взаимодействие между болью и употреблением опиоидов, было изучение нейронной активности во время приёма препарата, а не ex vivo или постфактум», — сказал Хиггинботэм. В отличие от изучения одного момента времени, команда могла постоянно изучать активность мозга и то, как она меняется при боли и введении фентанила в режиме реального времени.

Чтобы изучить, как боль и половые различия влияют на эти нейроны вентральной области покрышки в режиме реального времени, исследователи внедрили датчик, который реагировал на активность нейронов вентральной области покрышки, вырабатывающих дофамин. С помощью оптического волокна и нового беспроводного устройства команда измерила эти реакции после стимуляции боли и введения фентанила.

В то время как у самок крыс после инъекции CFA сохранялась нормальная активность дофамина, у самцов крыс эта активность сначала снижалась, а затем возвращалась к норме через три недели. Самостоятельное введение фентанила сначала снижало реакцию дофамина в нейронах вентромедиальной области у самцов крыс с болью, но в течение трёхнедельного периода исследования эта реакция увеличивалась, превышая активность, наблюдаемую в других группах. В то же время у самок крыс реакция дофамина оставалась одинаковой у животных с хронической болью и без неё. Это говорит о том, что боль вызывает изменения в нейронах, вырабатывающих дофамин, в вентромедиальной области, что увеличивает потребление фентанила в зависимости от пола.

Чтобы определить, обусловлен ли этот эффект половыми гормонами, исследователи удалили яичники у самок крыс (OVX). Самки крыс с удалёнными яичниками самостоятельно вводили себе больше фентанила, чем самцы, даже при отсутствии хронической боли. Отсутствие половых гормонов также повышало активность дофаминовых нейронов, стимулируемых фентанилом, у самок крыс с удалёнными яичниками, напоминая активность самцов крыс. Полученные результаты указывают на защитный эффект женских половых гормонов при перестройке нейронных связей после боли, которая в противном случае приводит к увеличению потребления фентанила.

Поскольку эстрадиол, половой гормон, повышающийся у самок в репродуктивном возрасте, влияет на активность дофамина, исследователи вводили этот гормон крысам с удаленными яичниками и самцам крыс на третьей неделе, когда у животных был доступ к фентанилу. Эстрадиол снижал активность дофамина в ответ на фентанил у самцов крыс с болью, а также снижал потребление ими фентанила, но не влиял на эти реакции у крыс с удаленными яичниками. Однако в отсутствие боли эстрадиол увеличивал потребление фентанила крысами с удаленными яичниками и их реакцию на фентанил.

«Это на самом деле впервые показывает, что гормональная регуляция действительно влияет на воздействие боли на употребление наркотиков», — сказал Морон-Консепсьон. Команда пришла к выводу, что боль на самом деле изменяет дофаминовые нейроны в вентральной области покрышки, делая их более восприимчивыми к употреблению фентанила, но эстрадиол защищает от этого эффекта неповреждённых самок крыс. В то время как эстрадиол мог защитить самцов от чрезмерного употребления наркотиков, он не защищал крыс с удалёнными яичниками от боли и фактически увеличивал потребление ими фентанила в отсутствие боли.

Эти результаты привлекли внимание Морон-Консепсьон из-за их потенциального значения для оценки опиоидного риска и вмешательств. Например, их результаты свидетельствуют о том, что добавки эстрогена могут быть неэффективны у женщин в менопаузе, даже несмотря на то, что этот гормон оказывает защитное действие на более ранних сроках и у мужчин. “Это означает, что что-то происходит”, - сказал он. “Это не просто один гормон. Это комбинация баланса этих гормонов в организме”. Он и его команда намерены изучить взаимодействие этих и других гормонов в своей дальнейшей работе.

В то время как предыдущие исследования показали, что эстрадиол влияет на поведение, направленное на поиск наркотиков, Джон Манч, нейробиолог из Медицинского колледжа Висконсина, который не участвовал в исследовании, отметил, что «это [исследование] делает ещё один шаг вперёд и действительно применяет это в контексте действительно актуальной модели для понимания факторов, способствующих употреблению опиоидов [в контексте боли]». 

Хотя Манч сказал, что гормональная терапия, возможно, не является методом лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, он отметил, что понимание роли эстрогена в этом процессе «определённо выявит некоторые интересные механизмы, которые могут стать основой для будущих терапевтических вмешательств».