1906 году 50-летняя женщина из Германии умерла от загадочной болезни. Перед смертью у неё наблюдалась совокупность симптомов, которые ставили врачей в тупик: прогрессирующая потеря памяти, паранойя, спутанность сознания и агрессия. При более тщательном исследовании её мозга после смерти были обнаружены аномальные скопления и переплетённые пучки волокон. Это был первый задокументированный случай болезни Альцгеймера, подробно описанный Алоизом Альцгеймером, клиническим психиатром и нейроанатомом.1 Его описание патологии заболевания до сих пор используется для диагностики этого нейродегенеративного расстройства. Теперь учёные знают, что бляшки — это скопления белкового фрагмента амилоида-бета (Aβ), а клубки — это аномальные скопления белка тау внутри нейронов.

Хотя с тех пор исследователи добились значительных успехов в раскрытии механизмов этого заболевания, некоторые аспекты остаются неясными. У людей с болезнью Альцгеймера в возрасте от 40 до 100 лет могут наблюдаться когнитивные нарушения — трудности с мышлением, принятием решений, обучением и запоминанием. Переход от лёгкого когнитивного снижения к деменции может занять от двух до 20 лет после появления первых симптомов.2 Клиницисты полагаются на появление бляшек Aβ и клубков тау-белка при диагностической визуализации, чтобы предсказать вероятность и время возникновения когнитивных нарушений. Однако эти параметры объясняют только 20–40 процентов вариаций в популяции, что делает их ненадёжными.3 На самом деле, у некоторых людей с бляшками Aβ сохраняются нормальные когнитивные способности. Теперь, на основе экспериментального анализа данных, собранных за несколько десятилетий, и машинного обучения, группа исследователей сообщила о потенциальной признаке, позволяющем оценить тенденцию к снижению когнитивных способностей у людей с ранней стадией болезни Альцгеймера.4 Этот предиктор, не зависящий от Aβ и тау-клубков, является значительно более надёжным показателем снижения когнитивных функций, чем существующие биомаркеры.

Чтобы выявить белки, которые тесно связаны с болезнью Альцгеймера и снижением когнитивных функций, Тони Висс-Корей, невролог из Стэнфордской медицинской школы, и его коллеги провели крупномасштабный протеомный анализ (измерение более 7000 белков в образце) спинномозговой жидкости более чем 3000 человек с болезнью Альцгеймера в Швеции, Финляндии и США. У команды также был доступ к подробной информации о когнитивном статусе людей на протяжении нескольких лет, их возрасте, поле, биомаркерах Aβ и тау, а также генах, повышающих риск развития болезни Альцгеймера. Они наблюдали изменения в экспрессии сотен белков в связи с когнитивными нарушениями, наиболее значимыми из которых были белки, присутствующие в нейронных соединениях, или синапсах. Используя машинное обучение, исследователи вывели новую сигнатуру когнитивных нарушений — соотношение двух синаптических белков, YWHAG:NPTX2.

Висс-Корей и его команда заметили, что повышение уровня YWHAG:NPTX2 является надёжным предиктором снижения когнитивных функций во всех группах, что позволяет предположить его потенциальное использование в клинических условиях. У людей с высоким уровнем YWHAG:NPTX2 риск снижения когнитивных функций был в 15 раз выше, чем у людей с низким уровнем. Когда исследователи сравнили его эффективность с используемыми в настоящее время предикторами — Aβ, тау-белком или маркерами нейродегенерации, — соотношение YWHAG и NPTX2 значительно лучше оценивало риск когнитивной дисфункции. Более того, у людей с высоким уровнем тау-клубков был высокий уровень YWHAG:NPTX2, но обратное утверждение не было верным, что указывает на изменение соотношения этих белков до появления тау-клубков при болезни Альцгеймера.

Исследователи хотели выяснить, может ли соотношение YWHAG и NPTX2 предсказать развитие болезни Альцгеймера у людей с диагнозом или с генетической предрасположенностью к этому заболеванию. Они определили, что соотношение YWHAG:NPTX2 начинает увеличиваться за 30 лет до образования бляшек и нейрофибриллярных клубков. Хотя у всех людей с возрастом увеличивается соотношение YWHAG:NPTX2, у людей с генами, связанными с болезнью Альцгеймера, это соотношение увеличивается быстрее. Симптомы у этих людей обычно проявлялись через 20 лет после повышения уровня YWHAG:NPTX2.

Висс-Корей и его коллеги предполагают, что YWHAG:NPTX2 является показателем дисфункции синапсов, которую можно восстановить с помощью терапевтического воздействия на эти белки.

Автор: Сахана Ситараман, доктор философии