Составное изображение кишечной палочки, подвергшейся воздействию полимиксина. На снимках показаны изменения внешнего слоя оболочки с течением времени. Слева направо: бактерия, не подвергшаяся воздействию антибиотика; бактерия через 15 минут; через 30 минут; через 60 минут; через 90 минут. Белая шкала имеет размер 250 нанометров. Источник: Каролина Боррелли, Эдвард Дуглас и др. / Nature Microbiology.

Исследователи выяснили, как полимиксины, важнейшие антибиотики последнего поколения, разрушают бактериальную оболочку, заставляя клетки вырабатывать её в избытке и сбрасывать.

Удивительно, но лекарства убивают только активные бактерии, оставляя нетронутыми спящие клетки. Это открытие может объяснить, почему инфекции возвращаются, и помочь разработать стратегии, позволяющие «разбудить» бактерии перед лечением.

Прорыв в изучении полимиксиновых антибиотиков

Исследовательская группа из UCL (Университетского колледжа Лондона) и Имперского колледжа Лондона впервые выяснила, как мощная группа антибиотиков, известная как полимиксины, преодолевает защитный барьер опасных бактерий.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Microbiology, указывает на потенциальные новые подходы к борьбе с бактериальными инфекциями. Это крайне важная задача, поскольку инфекции, устойчивые к лекарственным препаратам, уже ежегодно становятся причиной более миллиона смертей.

Полимиксины, впервые обнаруженные более 80 лет назад, считаются крайней мерой в борьбе с инфекциями, вызванными «грамотрицательными» бактериями. Эти бактерии защищены прочной внешней мембраной, которая действует как броня и не пропускает многие антибиотики. Учёным давно известно, что полимиксины атакуют этот барьер, но как именно они разрушают его и убивают бактерии, оставалось неясным.

Наблюдение за разрушением бактериальной оболочки

В новой работе команда использовала передовые методы визуализации и биохимического анализа, чтобы проследить за ходом процесса. Они обнаружили, что полимиксин B быстро образует выпуклости и бугорки на поверхности клеток кишечной палочки.

Через несколько минут эти клетки начали сбрасывать свою внешнюю оболочку. Исследователи пришли к выводу, что антибиотик заставляет бактерии вырабатывать и сбрасывать защитную оболочку так быстро, что в барьере образуются бреши. Эти бреши позволяют антибиотику проникать внутрь клетки, что в конечном итоге приводит к её гибели.

Почему спящие бактерии не поддаются атаке

Однако команда обнаружила, что этот процесс – протрузии, быстрое образование и сбрасывание брони, а также гибель клеток – происходил только тогда, когда клетка была активна. У дремлющих (спящих) бактерий выработка панциря отключена, что делает антибиотик неэффективным.

Соавтор исследования доктор Эндрю Эдвардс из Имперского колледжа сказал: «На протяжении десятилетий мы предполагали, что антибиотики, нацеленные на бактериальную оболочку, способны убивать микробы в любом состоянии, независимо от того, активно ли они размножаются или находятся в спящем состоянии. Но это не так. С помощью этих невероятных изображений отдельных клеток мы смогли показать, что этот класс антибиотиков действует только при участии бактерии, а если клетки переходят в состояние, похожее на спячку, лекарства перестают действовать — что очень удивительно».

Переход в состояние покоя позволяет бактериям выживать в неблагоприятных условиях, например при недостатке пищи. Они могут находиться в состоянии покоя в течение многих лет и «просыпаться», когда условия становятся более благоприятными. Это позволяет бактериям, например, выживать в условиях действия антибиотиков и «просыпаться», вызывая рецидивирующие инфекции в организме.

Следующие шаги в разработке антибиотиков

Соавтор исследования профессор Барт Хугенбум из Лондонского центра нанотехнологий при Университетском колледже Лондона сказал: «Полимиксины — важная линия защиты от грамотрицательных бактерий, которые вызывают множество смертельно опасных инфекций, устойчивых к лекарствам. Важно понимать, как они работают».

«Наша следующая задача — использовать эти результаты, чтобы повысить эффективность антибиотиков. Одной из стратегий может быть сочетание лечения полимиксином — как ни странно — с методами лечения, которые стимулируют выработку клеточной стенки и/или пробуждают «спящие» бактерии, чтобы уничтожить и эти клетки.

«Наша работа также показывает, что при оценке эффективности антибиотиков необходимо учитывать состояние бактерий».

Визуализация на атомном уровне раскрывает суть битвы

Клетки кишечной палочки были визуализированы в Лондонском центре нанотехнологий при Университетском колледже Лондона. По бактериальной клетке провели крошечной иглой шириной всего в несколько нанометров, «ощупывая» её форму, чтобы создать изображение (метод называется атомно-силовой микроскопией) с гораздо более высоким разрешением, чем при использовании света.

Соавтор исследования Каролина Боррелли, аспирантка Лондонского центра нанотехнологий при Университетском колледже Лондона, сказала: «Было невероятно наблюдать за действием антибиотика на поверхности бактерий в режиме реального времени. Наши изображения бактерий наглядно показывают, насколько полимиксины могут ослабить бактериальную защиту. Как будто клетка вынуждена производить «кирпичики» для своей внешней оболочки с такой скоростью, что эта оболочка разрушается, позволяя антибиотику проникнуть внутрь».

Сахар, состояние покоя и эффективность антибиотиков

Команда учёных сравнила реакцию активных (растущих) и неактивных кишечных палочек на полимиксин B в лабораторных условиях и обнаружила, что антибиотик эффективно уничтожает активные клетки, но не убивает спящие.

Они также проверили реакцию клеток кишечной палочки на наличие и отсутствие доступа к сахару (источнику питания, который пробуждает спящие клетки). При наличии сахара антибиотик убивал ранее спящие клетки, но только после 15-минутной задержки — времени, необходимого бактериям, чтобы поглотить сахар и возобновить выработку внешней оболочки.

В условиях, когда антибиотик был эффективен, исследователи обнаружили, что бактерии выделяют больше «брони». Они также заметили выпуклости на поверхности клеток.

В условиях, когда он был неэффективен, антибиотик связывался с внешней мембраной, но наносил ей незначительный ущерб.

Уникальные идеи, полученные в результате совместной работы

Соавтор исследования доктор Эд Дуглас из Имперского колледжа сказал: «Мы заметили, что разрушение внешней оболочки бактерий происходит только тогда, когда бактерии потребляют сахар. Как только мы это поняли, мы смогли быстро разобраться в происходящем».

Соавтор исследования профессор Боян Бонев из Ноттингемского университета сказал: «Совместная работа позволила нам получить уникальные знания о физиологии и морфологии бактерий в условиях стресса, которые оставались скрытыми на протяжении десятилетий. Теперь мы лучше понимаем слабые места бактерий».

Ссылка: «Летальное действие полимиксина B требует энергозависимого разрушения внешней мембраны» Каролины Боррелли, Эдварда Дж. А. Дугласа, Софии М. А. Райли, Айкатерини Эллас Лемониди, Джеральда Ларруа-Момуса, Вэнь-Цзюна Лу, Бояна Б. Бонева, Эндрю М. Эдвардса и Барта В. Хугенбума, 29 сентября 2025 г., Nature Microbiology. DOI: 10.1038/s41564-025-02133-1